Sujet spécial sur le broyage de flux d'air et les applications de microjet | Étude comparative de la préparation de suspensions microcristallines par broyage descendant par voie sèche et humide

I. Introduction

Cet article est affilié à l'application de Broyeur de flux d'air, homogénéisateur à micro - jet, le texte complet est de 15 600 mots, la lecture prend environ 60 minutes.

Résumé

La méthode de broyage descendant est largement utilisée dans la micronisation d'api dans l'industrie pharmaceutique en raison de son évolutivité et de sa facilité de mise en œuvre commerciale par rapport à la méthode ascendante. Cette étude compareBroyage par flux d'air (Broyage par voie sèche) et technologie microjet (Broyage par voie humide)Application dans le broyage de l'indométhacine et du naproxène. Le protocole expérimental a été établi à l'aide de la méthode de conception expérimentale (DOE) et les paramètres clés qui influencent la taille moyenne des particules de l'API ont été identifiés. L'objectif de l'étude était de préparer des suspensions avec la même API, la même combinaison d'Excipients, la même concentration et la même granulométrie par les deux techniques, et la stabilité granulométrique, la forme solide et la morphologie des suspensions résultantes ont été étudiées. Les deux techniques ont permis de préparer avec succès des suspensions de granulométrie comprise entre 1 et 10 µm sous forme solide stable API. Cette étude établit les paramètres clés pour le broyage des particules à la granulométrie cible, ainsi qu'un protocole pour la production de Microcristaux et met en évidence les différences entre les deux méthodes.

Mots clés:

Ingrédients pharmaceutiques actifs, pulvérisation par flux d'air, technologie microjet, suspension microcristalline, stabilité, conception expérimentale

II. Cadre général

Le cadre général de cet article est le suivant:

Iii. Introduction

Cette étude vise à comparer systématiquementMéthode sèche (Broyage par flux d'air) versus méthode humide (microjet)Efficacité combinée de deux techniques descendantes pour la préparation de suspensions de microparticules de médicaments peu solubles (indométhacine et naproxène).

En utilisant une approche de conception expérimentale (DOE), la recherche explorera en profondeur l'impact de différents mécanismes de broyage (méthode sèche dominée par les forces de collision et de cisaillement et méthode humide superposée à l'effet de trou) sur les principales propriétés de masse des particules API, notamment: la précision et la stabilité du contrôle de la distribution granulométrique (PSD); ② risque de transformation polymorphe et stabilité de la forme solide; ③ modification des caractéristiques morphologiques des particules; ④ différences de stabilité physique dans le stockage à long terme. Les résultats de l'étude appuieront les données clés pour la sélection scientifique des techniques de microparticulement dans l'industrie pharmaceutique en fonction des caractéristiques cibles du produit, telles que la redispersibilité des suspensions injectables, le degré de dissolution des formulations orales, tout en établissant une voie normalisée de développement de processus pour la microparticulement de médicaments peu solubles.

Iv. Processus de base

Production de suspensions microcristallines à l'aide de la technique de pulvérisation par flux d'air

Équipement de broyage

Équipement: utilisez un broyeur à flux d'air à disque avec de l'azote (n₂) comme gaz de broyage.

Paramètres de broyage

Le débit d'alimentation de la matière API (MFR, 0,5 - 20 g / min) est contrôlé à l'aide d'un alimentateur de précision et la pression de broyage est contrôlée en ajustant le débit de gaz (GFR, 2,2 - 9,2 m³ / h). Les particules sont accélérées par la buse, cassées par collision à l'intérieur de la Chambre de broyage et finalement collectées par un filtre à poche.

Méthode de formulation

Méthode: la poudre sèche d'api obtenue par broyage à flux d'air est ajoutée progressivement à la solution aqueuse contenant le stabilisant (poloxamer 407 à 10 mg / ML et Tween 20 à 20 mg / ML).

Procédé de dispersion: le mouillage et la dispersion préliminaires sont d'abord réalisés sous agitation magnétique (1000 tr / min, 1 heure) puis fortement dispersés à l'aide d'un homogénéisateur dispersant à haut cisaillement (3000 tr / min, 2 minutes) pour broyer les agglomérats éventuellement présents et aboutir à une suspension homogène de concentration API de 200 mg / ML.

Stockage des échantillons

La suspension formulée est fractionnée dans des flacons en verre qui, une fois scellés, sont utilisés pour des études de stabilité ultérieures.

Production de suspensions microcristallines par la technique du microjet

Pré - traitement

La poudre API brute (indométhacine ou naproxène) est d'abord dispersée dans une solution aqueuse contenant le stabilisant (poloxamer 407 à 10 mg / ML et Tween 20 à 20 mg / ML) à une concentration API de 200 mg / ML.

Le processus de dispersion est cohérent avec la phase de dosage de la méthode de pulvérisation par flux d'air: d'abord sous agitation magnétique (1000 RPM, 1H), puis dispersion par cisaillement élevé (3000 RPM, 2MIN) pour assurer une suspension initiale homogène et sans agglomérats volumineux.

Équipement d'homogénéisation microjet

Équipement: micro - jet homogénéisateur haute

Paramètres d'homogénéité

Pression d'homogénéisation: jusqu'à 30 000 psi (environ 2 000 bar)

Cavité interactive: cavité de type Z dont le diamètre de canal minimal est de 87 µm

Contrôle de la température: le matériau est refroidi à l'aide d'un bain d'eau / glace avec un contrôle strict de la température d'entrée (10 - 20 ° c) et de la température de sortie (5 - 15 ° c) pour éliminer l'impact de la chaleur élevée générée par la pression sur la stabilité de L'API

Stockage des échantillons

La suspension formulée est fractionnée dans des flacons en verre qui, une fois scellés, sont utilisés pour des études de stabilité ultérieures.

Caractérisation des particules

V. Résultats et discussion

Broyage du flux d'air

Réussir le contrôle granulométrique: par la méthode Doe, la taille des particules d'indométhacine et de naproxène a été réduite avec succès à la plage cible (1 - 10 µm).

Gamme de paramètres expérimentaux: débit de charge (MFR) de 0,5 à 20 g / min et débit de gaz (GFR) de 2,2 à 9,2 m³ / H.

Paramètres clés du processus: l'analyse statistique montre que le GFR (corrélation négative) et le MFR (corrélation positive) ont un effet linéaire significatif sur la taille médiane des particules (dv50), et que l'interaction des deux est également extrêmement importante. L'impact des types d'api eux - mêmes n'est pas statistiquement significatif.

Relation entre énergie et granulométrie: avec une combinaison de faible MFR (0,5 g / min) et de GFR élevé (9,2 m³ / h) (c'est - à - dire un apport énergétique spécifique élevé), les particules les plus fines ont été obtenues (comme dans les expériences 1, 6, 18). Inversement, un MFR élevé et un GFR faible (énergie spécifique faible) entraînent un broyage inadéquat (comme dans les expériences 3, 11, 14).

Forme et forme solide: Sem montre que la morphologie des particules devient irrégulière après broyage, mais par rapport à la matière première, DSC et xrpd confirment qu'il n'y a pas eu d'amorphisation ou de transition polymorphe, même avec un apport énergétique élevé, ce qui a permis de maintenir une forme cristalline stable API.

Technologie microjet

Réduction efficace de la taille des particules: À une pression maximale fixe (30 000 psi), il suffit de 5 cycles (RN = 5) pour réduire la taille des particules de suspension des deux API à la plage cible (1 - 10 µm).

Processus simple mais limité: contrairement à la pulvérisation de flux d'air qui nécessite l'optimisation de plusieurs paramètres, la technologie microjet contrôle principalement la taille des particules en ajustant le RN et le processus est plus simple. Mais il a des exigences strictes sur la taille des particules d'alimentation, ce qui entraîne que les matières premières indométhacine doivent d'abord être prétraitées par pulvérisation par flux d'air.

Forme solide stable: Comme le broyage par flux d'air, la technologie microjet n'a pas non plus provoqué de transition polymorphe de l'API.

Études de stabilité

Conclusion principale: différences significatives de stabilité

L'étude a révélé que la technologie de production est un facteur clé qui affecte la stabilité physique des suspensions.

Les suspensions de broyage à flux d'air (JM) ont montré une excellente stabilité physique dans toutes les conditions d'essai, et les variations de la taille des particules (dv10, dv50, dv90) et de la portée (SPAN) au fil du temps n'étaient pas statistiquement significatives.

Les suspensions de microjets (MZ), en particulier les suspensions de naproxène stabilisées (MZ - N - PT) à l'aide de poloxamer 407 / Tween 20, présentent une croissance granulométrique significative (valeur p < 0,05) à toutes les températures (5°C, 25°C, 40°C).

Principaux résultats et observations:

Problèmes avec les suspensions de microjets:

Suspension de MZ - N - PT: dv10, dv50, dv90 augmentent significativement à 25°C et 40°C; Le dv50 et le dv90 augmentent également considérablement à 5 °C.

Suspension de MZ - I - PT (indométhacine): le dv10 augmente significativement à 25°C et à 40°C et le Span (largeur de distribution) s'élargit significativement à toutes les températures, indiquant que la distribution granulométrique n'est plus homogène.Protocole d'amélioration de la stabilité: le phénomène de croissance granulométrique disparaît lorsque l'agent stabilisant de la suspension de microjets de naproxène est remplacé par du PVP K30, c'est - à - dire la suspension MZ - N - PV, ce qui montre que le choix de l'agent stabilisant est essentiel pour la technologie des microjets.

Stabilité de la forme cristalline: aucune des suspensions n'a subi de transformation polymorphe pendant la période de stockage de 28 jours et xrpd a confirmé que l'API a toujours conservé sa forme cristalline stable.

Analyse des mécanismes d'instabilité:

La recherche explore les causes sous - jacentes de l'instabilité des suspensions de microjets, suggérant plusieurs mécanismes possibles:

• Maturation d'Ostwald: l'apport énergétique plus élevé des microjets peut produire des particules submicroniques (par exemple, dv10 < 1 µm pour MZ - I - PT). Ces petites particules sont plus solubles et se dissolvent et se redéposent à la surface des grosses particules, ce qui entraîne une augmentation de la taille moyenne des particules. Les Excipients peuvent augmenter accidentellement la solubilité de l'API, aggravant le processus.

• Défauts de surface vs énergie: l'apport énergétique élevé des microjets peut permettre aux particules de créer plus de défauts de surface ou de zones désordonnées qui sont plus énergétiques et plus solubles, fournissant une force motrice pour le mûrissement.

• Désorption du stabilisant: les forces de cisaillement à haute pression peuvent entraver l'adsorption efficace du stabilisant (poloxamer 407 / Tween 20) à la surface des particules ou provoquer leur désorption, réduisant ainsi l'effet électrostatique ou de stabilisation spatiale, ce qui facilite l'agrégation et la croissance des particules.

• L'imagerie MEB de suspensions instables (MZ - N - PT) a permis d'observer la croissance des particules et des irrégularités morphologiques (p. ex., agglomérats, défauts de surface) qui fournissent une preuve intuitive du mécanisme décrit ci - dessus.

Vi. Conclusion

Cette étude a préparé des suspensions de microparticules d'indométhacine et de naproxène en comparant systématiquement la pulvérisation de flux gazeux (méthode sèche) à la technologie de micro - jet (méthode humide), et a constaté que les deux méthodes, bien que les deux puissent produire avec succès des suspensions de 1 à 10 μm et maintenir la forme cristalline stable du médicament, la principale différence réside dans la stabilité du produit: la pulvérisation de flux gazeux par un contrôle précis du débit de gaz et du débit d'alimentation, la stabilité physique de la suspension résultante est considérablement meilleure et la compatibilité des excipients est plus large; Et la technologie de micro - jet, bien que le contrôle de la taille des particules soit efficace, mais son apport énergétique élevé peut facilement conduire à l'épaississement des particules ou à la maturation d'Ostwald, avec des défis de stabilité plus importants. Par conséquent, si le produit cible doit être stable à long terme (par exemple, une préparation longue durée), le broyage par flux d'air est une option plus fiable.

Références

[1] Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al. Une étude comparative des approches de fraisage de haut en bas sèches et humides pour la préparation de suspensions de microparticules [J]. Technologie de la poudre, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.

Solution complète pour la préparation de particules inhalées

Solution complète pour le traitement homogène par microjet