Étude comparative des approches descendantes et ascendantes dans la préparation de micro - Nanosuspensions

I. Introduction

Cet article est affilié au sujet de l'application de l'homogénéisateur à micro - jet, le texte complet est de 6500 mots et la lecture prend environ 20 minutes.

Résumé

Le système de cet article compareDe haut en bas (méthode d'homogénéisation par microjet) et de bas en haut (méthode de précipitation par ultrasons)Les caractéristiques de procédé et la stabilité des suspensions de micro - nanomètre d'ibuprofène ont été préparées par les deux techniques et les différences de performance ont été évaluées pour une variété de Stabilisants, y compris SLS, PVP, série pluronic, Tween 80 et différents modèles de HPMC. Des études ont montré que les deux méthodes se comportent de manière similaire en ce qui concerne la taille initiale des particules et la stabilité à court terme, les Stabilisants de type HPMC ayant de meilleurs résultats en termes de réduction de la taille des particules et de maintien de la stabilité; La taille des particules par microjet est étroitement liée à la solubilité du médicament dans le stabilisant, tandis que la loi de précipitation dépend davantage de la valeur HLB du stabilisant. La solubilité s'est avérée être un facteur clé influençant le processus de maturation d'Ostwald et la croissance des particules pendant le stockage. L'étude fournit une base théorique pour le choix rationnel des stabilisants dans différentes voies de processus.

Mots clés

Homogénéisation des microjets; Précipitation; Nanosuspension; Agent stabilisant; Solubilité; Équilibre hydrophile oléophile

II. Cadre général

Iii. Introduction

Ces dernières années, le développement rapide de technologies telles que le criblage à haut débit et la chimie combinatoire a donné naissance à un grand nombre de candidats - médicaments hautement liposolubles et peu solubles dans l'eau, dont la faible biodisponibilité orale est devenue un goulot d'étranglement majeur dans le développement de formulations. Les Nanosuspensions fournissent des stratégies efficaces pour améliorer l'efficacité de livraison des médicaments peu solubles en augmentant considérablement le taux de dissolution par l'augmentation de la surface spécifique du médicament. En utilisant l'ibuprofène comme médicament modèle, cette étude compare systématiquement les avantages et les inconvénients de deux méthodes de préparation de Nanosuspensions de haut en bas (méthode d'homogénéisation par microjet) et de bas en haut (méthode de précipitation par ultrasons), en se concentrant sur l'impact de différents Stabilisants sur les caractéristiques des particules, la stabilité et le phénomène de maturation d'Ostwald, afin de fournir une base théorique et des conseils pratiques pour l'optimisation du processus de nanoformulation et la conception rationnelle des stabilisants.

Iv. Processus de base

V. caractérisation des données

Vi. Résultats et discussion

Méthode de précipitation par ultrasons (méthode ascendante)

Les suspensions d'ibuprofène préparées par la méthode de précipitation par ultrasons forment principalement des particules en forme d'aiguilles, et doivent donc être caractérisées par une distribution granulométrique pondérée en intensité. Les résultats montrent que la plupart des Stabilisants, à l'exception de quelques échantillons de HPMC, ont préparé des particules de taille moyenne supérieure à 1 µm (strictement hors de la gamme nanométrique).

Parmi ceux - ci, HPMC K3 se comporte le mieux, obtenant une taille moyenne minimale de particules de 702 ± 106 nm, tandis que poloxamer F - 68 est le moins efficace, avec une taille moyenne de particules de 1282 ± 51 nm.

L'analyse de distribution a montré que seuls les Stabilisants de classe HPMC stabilisent une proportion significative (25%) des particules en dessous de 500 nm, avec des valeurs x50 inférieures à 1 µm et des valeurs x99 inférieures à 5 µm pour tous les Stabilisants, ce qui indique que la méthode, bien que capable de préparer des suspensions de l'ordre du micron, est encore difficile à atteindre un véritable niveau nanométrique, où les Stabilisants de classe HPMC présentent un excellent effet de nanomérisation et une capacité de stabilisation.

Méthode d'homogénéisation par microjet (méthode descendante)

La suspension d'ibuprofène préparée par la méthode d'homogénéisation par microjet forme des particules irrégulières dont l'effet global de nanomérisation est supérieur à celui de la méthode de précipitation par ultrasons et dont la taille moyenne des particules est plus petite. Les Stabilisants de la classe de l'Hypromellose (HPMC) ont obtenu les meilleurs résultats, avec une réduction de la taille des particules inférieure à 1 µm et des valeurs de x25 inférieures à 500 nm pour toutes les préparations HPMC. Il est à noter que les suspensions préparées avec du Laurylsulfate de sodium (SLS), du Tween 80 et du poloxamer F - 127 ont présenté un phénomène d'augmentation anormale de la taille des particules, étroitement lié à la solubilité élevée du médicament dans ces solutions de Stabilisants, suggérant la possibilité d'un mûrissement d'Ostwald. Les résultats ont montré que la méthode de microjet est efficace pour réaliser la nanomérisation, mais le choix des stabilisants doit encore tenir compte de leur effet sur la solubilité du médicament pour éviter la croissance des particules, et HPMC a montré des performances excellentes et stables dans les deux méthodes.

Potentiel Zeta

Les suspensions d'ibuprofène préparées selon les deux méthodes présentent des caractéristiques similaires du potentiel Zeta, ce qui indique que les caractéristiques de charge de surface des particules sont principalement influencées par le type de stabilisant plutôt que par le procédé de préparation. Le Laurylsulfate de sodium (SLS), en tant que stabilisant ionique, apporte une forte charge négative à la surface des particules (- 60,70 à - 65,00 MV), agissant principalement par un mécanisme de stabilisation électrostatique; Alors que les Stabilisants non ioniques tels que la Polyvinylpyrrolidone (pvp), le poloxamère, le Tween 80 et l'Hypromellose (HPMC) agissent par un mécanisme de stabilisation spatiale avec une plage de potentiel Zeta étroite (- 25 MV à + 2 MV). Il est intéressant de noter que les Stabilisants de type HPMC masquent efficacement la charge négative des particules d'ibuprofène elles - mêmes (potentiel Zeta proche de zéro), démontrant qu'elles forment la couche d'adsorption la plus complète et compacte, ce qui est directement lié aux meilleures performances qu'elles présentent dans les études de stabilité.

Effet stabilisant

L'Hypromellose (HPMC) présente un excellent effet stabilisant dans les deux catégories de procédés de préparation, les groupes méthoxyhydrophobes de ses molécules permettant une forte adsorption par interaction hydrophobe avec la surface des particules d'ibuprofène, tandis que les segments hydrophiles s'étendant jusqu'à la phase aqueuse assurent une stabilisation spatiale. L'étude a révélé que les critères de sélection des stabilisants varient selon la méthode de préparation: l'effet du stabilisant est positivement corrélé avec sa valeur d'équilibre hydrophile - lipophile (HLB) dans la méthode de précipitation par ultrasons (une faible valeur de HLB est plus favorable), tandis que l'effet du stabilisant est fortement corrélé avec La solubilité du médicament dans la méthode d'homogénéisation par microjet (plus la solubilité est faible, mieux c'est). Les paramètres tels que l'énergie de surface, l'angle de contact, etc. n'ont pas de corrélation claire avec l'effet de stabilisation, mais les résultats du potentiel Zeta indiquent que HPMC peut former la couverture de surface la plus complète, ce qui est directement lié à ses propriétés de stabilisation. L'étude fournit une base importante pour le choix rationnel des stabilisants sous différentes méthodes de préparation.

Afin de déterminer l'effet des propriétés stabilisantes sur la formation de suspensions micrométriques / nanométriques d'ibuprofène, diverses propriétés stabilisantes ont été prises en compte, telles que leur effet sur la tension interfaciale, l'angle de contact, la solubilité de l'ibuprofène, l'énergie de surface et la valeur d'équilibre hydrophile - lipophile (HLB). On a tenté d'associer l'énergie de surface du médicament à celle de divers Stabilisants pour faciliter le choix des stabilisants de Nanosuspension. Cependant, aucune corrélation n'a été observée entre l'énergie de surface et la capacité de former des Nanosuspensions. Ainsi, parmi ces propriétés, seules les valeurs de HLB des différents Stabilisants et leur influence sur la solubilité de l'ibuprofène ont été prises en compte pour comparaison avec les données granulométriques obtenues.

Le tableau présente les valeurs de HLB pour les divers Stabilisants non ioniques utilisés dans l'étude. Les SLS ne peuvent pas être comparés car le système HLB ne détermine pas la fonction des tensioactifs ioniques. Le HLB est une mesure de l'hydrophilie et de la lipophilie des molécules stabilisantes. Plus la valeur HLB est faible, plus le stabilisant est lipophile et vice versa. Les molécules lipophiles (hydrophobes) doivent présenter une probabilité plus élevée d'interagir avec les particules d'ibuprofène hydrophobes, ce qui permet d'obtenir des tailles de particules plus petites. Dans le cas d'une suspension préparée par la méthode ascendante, on obtient une corrélation positive entre la taille des particules et le stabilisant non ionique HLB (figure 4a). Cependant, cette corrélation n'a pas été obtenue pour les suspensions préparées par la méthode d'homogénéisation par microjet (figure 4b).

La différence de comportement des stabilisants dans les différentes conditions de mise en oeuvre peut s'expliquer par la similitude de certains aspects de la technique de précipitation avec la nature de la formation d'émulsion (pour laquelle le système HLB a été développé principalement), puisque les particules sont formées à partir de la solution par incompatibilité de phase. Cependant, il est peu probable que les valeurs de HLB jouent un rôle dominant dans les Nanosuspensions préparées par la méthode d'homogénéisation par microjet. Les tailles de particules obtenues par homogénéisation au microjet semblent être corrélées à la solubilité de l'ibuprofène (25°C) dans différentes solutions de Stabilisants (figures 5 et 6). Les Stabilisants (pvp K - 30, pluronic F - 68 et HPMC) qui ont le moins d'effet sur la solubilité intrinsèque de l'ibuprofène dans l'eau (0049 mg / ML) conduisent à des tailles moyennes de particules plus faibles que les Stabilisants qui augmentent significativement la solubilité de l'ibuprofène (SLS, Tween 80 et pluronic F - 127).

Stabilité au stockage

Des études de stabilité au stockage ont montré que les formulations à base d'Hypromellose (HPMC) conservaient une granulométrie stable pendant 7 jours à 4 °C et à 25 °C, tandis que les suspensions préparées avec d'autres Stabilisants présentaient toutes des degrés variables de croissance granulométrique. Le dodécylsulfate de sodium (SLS), le Tween 80 et le poloxamer F - 127 dont la croissance granulométrique est principalement due au mécanisme de maturation d'Ostwald en raison de l'amélioration significative de la solubilité de l'ibuprofène; La Polyvinylpyrrolidone (pvp K - 30) et le poloxamer F - 68, quant à eux, entraînent une agrégation de particules due à une couverture superficielle incomplète. L'étude a révélé que les températures élevées (25 ° c) Accélèrent considérablement le processus d'instabilité, tandis que les HPMC ont un faible effet de solubilisation et une excellente stabilisation spatiale, ce qui montre une stabilité optimale au stockage. Ce résultat démontre que l'inhibition de la maturation d'Ostwald et la réalisation d'un revêtement de surface complet sont des facteurs clés pour assurer la stabilité de la Nanosuspension.

Vi. Conclusion

• Les deux processus, descendant et ascendant, donnent des formulations initiales similaires avec une stabilité à court terme comparable.

• Les valeurs de HLB du stabilisant peuvent aider à la sélection du stabilisant pour le processus ascendant (précipitation par ultrasons), car ce processus est principalement une variante de la technique d'émulsification.

• Dans le processus descendant (homogénéisation par microjet), la solubilité du médicament dans la solution de stabilisant joue un rôle dominant.

• Pour les préparations faites avec les deux méthodes de traitement, il existe une relation entre la solubilité du médicament dans la solution de stabilisant et la stabilité granulométrique observée pendant le stockage. Cela signifie que la maturation Ostwald joue un rôle important dans la stabilité de la Nanosuspension. Par conséquent, lors de la préparation des Nanosuspensions, seuls les Stabilisants ayant un effet minimal / négligeable sur la solubilité du médicament doivent être utilisés.

• L'effet stabilisateur spatial utilisant HPMC est suffisant pour stabiliser la suspension micron / Nano d'ibuprofène pendant 7 jours, de sorte que le temps de préparation suffisant peut être fourni pour le traitement ultérieur de la formulation.

• Les données montrent que les molécules HPMC interagissent bien avec la surface de l'ibuprofène et conduisent à une couverture de surface optimale. C'est peut - être la principale raison de son excellente performance dans les études de stabilité. Cependant, d'autres études sur les interactions spécifiques entre HPMC et ibuprofène sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

Références

[1] Verma S, Gokhale R, Burgess D J. Une étude comparative des approches de haut en bas et de bas en haut pour la préparation de micro/nanosuspensions[J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Solution complète pour le traitement homogène par microjet