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Gresham Plastic Packaging (Changzhou) Co., Ltd
Application de seringues pré - remplies sans huile de silicone en ophtalmologie
Date :2025-10-20Lire :1
Médicaments pour les yeux
La seringue pré - encapsulée (PFS) s'est avérée être un très bon emballage primaire, ainsi qu'un dispositif médical permettant une administration sûre pour la chirurgie de la cataracte et le traitement des maladies ophtalmiques telles que l'hyperplasie vasculaire pathologique de l'œil interne. Le marché des médicaments anti - vasculaires ophtalmiques n’a cessé de croître au fil des ans, ce qui a rendu les seringues pré - remplies (PFS) de plus en plus populaires. Cet article décrit les principales caractéristiques des seringues pré - remplies sans huile de silicone pour l'ophtalmologie et discute de la sécurité et de la fonctionnalité des seringues pré - remplies sans huile de silicone qui peuvent être considérées comme une alternative aux seringues pré - remplies siliconées existantes sur le marché pour l'injection ophtalmique.
Dans les applications de thérapie oculaire, les seringues pré - remplies sont souvent chargées avec des médicaments pour traiter différentes maladies oculaires. Alors que l'ophtalmologie a généralement deux grands domaines thérapeutiques: la chirurgie de la cataracte effectuée dans la partie antérieure du globe oculaire et le traitement de l'hyperplasie vasculaire pathologique de la corne interne de l'œil. Dans la chirurgie de la cataracte, un agent viscoélastique tel que l'acide hyaluronique (tableau 1) est injecté dans la chambre antérieure et la cavité cristalline de l'œil avec une seringue. D'une part, cela permet d'assurer la stabilité de la chambre antérieure du globe oculaire; D’autre part, cette substance contribue à améliorer la visibilité du tissu oculaire (figure 1a). L’injection intraoculaire d’anticorps monoclonaux Recombinants (mabs) – protéine anti - facteur de croissance endothéliale vasculaire (anti - VEGF) (tableau 1) – empêche la croissance des vaisseaux sanguins malades. Cette thérapie relativement nouvelle peut être utilisée dans le traitement non chirurgical de maladies telles que la dégénérescence maculaire humide, l'œdème maculaire diabétique et l'occlusion veineuse rétinienne (figure 1B).
Le marché des médicaments ophtalmiques
Ces dernières années, le marché des agents antinéoangiogéniques pour l'ophtalmologie a connu une croissance constante, tandis que le marché des fournitures d'assistance chirurgicale est resté inchangé, voire a diminué. Cela reflète pleinement le vieillissement de la population, le nombre croissant d'indications pour la thérapie anti - facteur de croissance endothéliale vasculaire et l'application répétée du produit (Figure 2). Bien que le développement de produits anti - facteur de croissance endothélial vasculaire se dirige vers l'extension de son efficacité thérapeutique et la réduction du nombre d'injections intravitréennes, sa tendance à la croissance devrait se poursuivre.
Les avantages des seringues pré - encapsulées par rapport aux systèmes de gainage traditionnels sont:
Il existe différents protocoles pour la préparation de médicaments anti - facteur de croissance endothélial vasculaire pour injection intravitréenne:
Il existe différents protocoles pour la préparation de médicaments anti - facteur de croissance endothélial vasculaire pour injection intravitréenne:
– le médicament peut être stocké dans un flacon de cillin, puis transféré dans une aiguille filtrante pour injection (médecin) par la méthode suivante.
– en outre, le médicament anti - facteur de croissance endothélial vasculaire peut être stocké dans une seringue pré - encapsulée directement pour injection ophtalmique. Il peut s'agir d'une seringue en verre avec de l'huile de silicone cuite (Bos). Les seringues nouvellement développées en verre sans huile de silicone ou en polymère d'oléfine cyclique (COP) doivent subir d'autres tests d'application ophtalmique.
L’avantage de l’utilisation du PFS par rapport à la combinaison d’un flacon de cialis et d’une seringue est qu’il élimine de nombreuses étapes de formulation et minimise les erreurs de dosage, car le PFS contient déjà la quantité d’injection requise et la concentration correcte du médicament (Figure 3).
Cet avantage est reflété par la croissance des ventes de produits anti - facteur de croissance endothélial vasculaire conditionnés en seringue préremplie au cours des 4 dernières années par rapport aux produits conditionnés en flacon de cillin (Figure 4).
De plus, les études de S.M. dounce et al. [8] ont montré que les seringues pré - encapsulées en verre avec de l'huile de silicone torréfiée (Bos) et les seringues COP sans huile de silicone ont toutes deux une teneur en particules inférieure à celle des seringues à projection d'huile de silicone classiques.
Caractéristiques clés des seringues ophtalmiques
La seringue destinée à l'injection ophtalmique doit répondre aux exigences suivantes: elle doit permettre une administration précise et reproductible de petites doses du médicament, avoir une bonne fonctionnalité ainsi qu'une faible teneur en microparticules et être compatible avec une formulation pharmaceutique prédéterminée (Figure 5), toutes ces caractéristiques étant détaillées ci - après.
Dosage précis de petite capacité
Au cours du traitement ophtalmique, il est essentiel d'injecter des doses précises à plusieurs reprises, ce qui est essentiel pour l'efficacité du médicament et la sécurité du patient. De nombreux médicaments utilisés en ophtalmologie ont une viscosité plus élevée et des volumes d'injection plus faibles, généralement de 50 à 100 μl. Les seringues pré - encapsulées de 0,5 et 1 mL sont les mieux adaptées, les produits ont un diamètre intérieur assez faible, une bonne injectabilité, des tolérances dimensionnelles strictes et des graduations très précises pour mesurer la dose administrée.
Les tolérances dimensionnelles et le marquage précis du dosage ou l'impression graduée sont généralement effectués au cours du processus de fabrication. Chez gerresheimer, la taille et la précision de l'impression (distance de la pointe de la seringue à la marque de dosage) sont détectées par un système de caméra propriétaire qui garantit un contrôle à 100%. Les seringues pré - remplies en verre peuvent avoir des tolérances de diamètre intérieur de ± 0,05 ou ± 0,1 mm et les procédés d'impression automatisés conduisent généralement à des tolérances de position de marquage de dose de ± 0,25 mm. La forme de l'épaule crée généralement des tolérances supplémentaires de ± 0,5 mm. Compte tenu de tous les paramètres, la variation de la quantité excrétée dans le pire des cas est de ± 22,4 μl [9]. Fondamentalement, la seringue pré - encapsulée de 0,5 ML a moins de tolérances et la particularité du processus de fabrication de la seringue COP à base de moulage, de sorte que ses tolérances dimensionnelles sont beaucoup plus petites.
Au cours du traitement ophtalmique, il est essentiel d'injecter des doses précises à plusieurs reprises, ce qui est essentiel pour l'efficacité du médicament et la sécurité du patient. De nombreux médicaments utilisés en ophtalmologie ont une viscosité plus élevée et des volumes d'injection plus faibles, généralement de 50 à 100 μl. Les seringues pré - encapsulées de 0,5 et 1 mL sont les mieux adaptées, les produits ont un diamètre intérieur assez faible, une bonne injectabilité, des tolérances dimensionnelles strictes et des graduations très précises pour mesurer la dose administrée.
Les tolérances dimensionnelles et le marquage précis du dosage ou l'impression graduée sont généralement effectués au cours du processus de fabrication. Chez gerresheimer, la taille et la précision de l'impression (distance de la pointe de la seringue à la marque de dosage) sont détectées par un système de caméra propriétaire qui garantit un contrôle à 100%. Les seringues pré - remplies en verre peuvent avoir des tolérances de diamètre intérieur de ± 0,05 ou ± 0,1 mm et les procédés d'impression automatisés conduisent généralement à des tolérances de position de marquage de dose de ± 0,25 mm. La forme de l'épaule crée généralement des tolérances supplémentaires de ± 0,5 mm. Compte tenu de tous les paramètres, la variation de la quantité excrétée dans le pire des cas est de ± 22,4 μl [9]. Fondamentalement, la seringue pré - encapsulée de 0,5 ML a moins de tolérances et la particularité du processus de fabrication de la seringue COP à base de moulage, de sorte que ses tolérances dimensionnelles sont beaucoup plus petites.
Il est important de noter que la conception du piston ainsi que l'œil nu et le pouce peuvent également affecter la précision de la dose injectée dans l'œil. Il est donc recommandé d'utiliser un dispositif de quantification tel que congruence MDS [10].
Les médicaments biotechnologiques utilisés pour le traitement du facteur de croissance endothélial anti - vasculaire (VEGF) sont souvent très coûteux, de sorte que le volume restant dans la seringue pré - encapsulée, y compris le volume de confinement de l'aiguille, du cône et de l'épaule, est particulièrement important et doit être optimisé pour éviter le gaspillage Inutile de médicaments. En outre, des aiguilles spéciales pour les cavités mortes basses (ldv) sont également recommandées (Figure 6).
Faible teneur en particules - conforme aux normes USP
Bien que l’huile de silicone ne soit pas nocive pour l’homme, les injections intravitréennes pour le traitement de la maladie néovasculaire de la rétine sont répétitives et le corps vitré est un petit espace confiné, ce qui peut augmenter le risque de complications thérapeutiques telles que les particules flottantes, l’endothélite et l’hypertension oculaire [11 - 14]. En outre, en plus de l'huile de silicone, d'autres microparticules qui tombent du corps de seringue, du caoutchouc ou des microparticules secondaires résultant de l'interaction de la surface interne de la seringue avec un médicament, de l'huile de silicone ou d'autres microparticules peuvent également entraîner de tels risques pour la sécurité.
Bien que l’huile de silicone ne soit pas nocive pour l’homme, les injections intravitréennes pour le traitement de la maladie néovasculaire de la rétine sont répétitives et le corps vitré est un petit espace confiné, ce qui peut augmenter le risque de complications thérapeutiques telles que les particules flottantes, l’endothélite et l’hypertension oculaire [11 - 14]. En outre, en plus de l'huile de silicone, d'autres microparticules qui tombent du corps de seringue, du caoutchouc ou des microparticules secondaires résultant de l'interaction de la surface interne de la seringue avec un médicament, de l'huile de silicone ou d'autres microparticules peuvent également entraîner de tels risques pour la sécurité.
Par conséquent, le PFS pour les applications ophtalmiques doit être conforme aux exigences en matière de microparticules pour les produits ophtalmiques définies par l'USP. Cependant, il faut tenir compte du fait que l'USP spécifie la teneur en microparticules des produits combinés médicament / dispositif, de sorte que le nombre de microparticules du dispositif devrait être inférieur.
L’étude 2021 de dounce S.M. et al. a montré que les seringues en verre et les seringues COP sans huile de silicone cuites à l’huile de silicone (Bos) avaient une teneur en microparticules significativement plus faible que les seringues à insuline et les plastiques lubrifiés à l’oléamide [8]. La teneur en microparticules (1 - 100 μm) des seringues les plus récentes dépasse largement les exigences de l’usp.
Dans cet ensemble d'expériences, l'objectif était d'examiner d'autres systèmes sans huile de silicone, y compris une seringue en verre sans huile de silicone et 3 bouchons de colle différents, tous de conception et de revêtement spéciaux, qui peuvent être utilisés avec des cartouches d'aiguille sans huile de silicone (également désignées par bouchons de colle 1, 2 ou 3) [15]. Deux d'entre eux sont revêtus de polytétrafluoroéthylène (PTFE) (bouchons de colle 1 et 2), mais la formulation du caoutchouc et le processus de fabrication sont différents; L'autre utilise un élastomère thermoplastique (TPE) sans revêtement supplémentaire. Nous avons comparé le système Glass silicone Free avec un système COP sans huile silicone avec les mêmes bouchons de colle (bouchons de colle 1, 2, 3) et des seringues en verre avec Bos et bouchons de colle enduits modernes.
Injectez de l’eau pour préparations injectables (WFI) dans la seringue et scellez - la avec de l’équipement de laboratoire. Selon la pharmacopée américaine, les microparticules subvisibles ont été mesurées par photomasquage après 3 mois de stockage en temps réel (T1), voir figures 7, 8 et 9. [15].
Il est clair que le nombre de microparticules dans les seringues sans huile de silicone est très faible. Aucune différence statistique n'a été trouvée entre les tubes en verre et les tubes COP, ou entre 3 bouchons de colle différents. De plus, les seringues d'huile de silicone torréfiée (Bos) affichent une teneur en microparticules comparable à celle des seringues sans huile de silicone, ce qui suggère que les deux sont parfaits pour les applications ophtalmiques. Les seringues pré - encapsulées sans huile de silicone et sans huile de silicone torréfiée (Bos) sont conformes à la norme USP < 789 > pour fournir un tampon supplémentaire aux microparticules du médicament.
Fonctionnalité exceptionnelle
Alors que l'administration intravitréenne est l'une des procédures les plus courantes aujourd'hui [16], afin de minimiser la douleur et les effets secondaires indésirables au cours de la procédure, l'injection elle - même nécessite, d'une part, des professionnels hautement qualifiés et, d'autre part, une seringue qui fonctionne bien, générant ainsi une force d'injection acceptable. Ces facteurs deviennent particulièrement importants, en particulier pour certaines préparations pharmaceutiques, généralement à base de protéines, en raison de leur forte viscosité.
Alors que l'administration intravitréenne est l'une des procédures les plus courantes aujourd'hui [16], afin de minimiser la douleur et les effets secondaires indésirables au cours de la procédure, l'injection elle - même nécessite, d'une part, des professionnels hautement qualifiés et, d'autre part, une seringue qui fonctionne bien, générant ainsi une force d'injection acceptable. Ces facteurs deviennent particulièrement importants, en particulier pour certaines préparations pharmaceutiques, généralement à base de protéines, en raison de leur forte viscosité.
Les facteurs de performance les plus importants pour réduire la force d'injection sont le diamètre intérieur de l'aiguille et le cylindre de la seringue lui - même. Dans la pratique ophtalmique, l’utilisation d’aiguilles de seringue est plus ou moins réglementée, limitée à l’utilisation d’aiguilles de 30g et 31g [17], ce qui permet de garantir que le patient souffre moins lors de l’injection. Il a également été démontré que les améliorations apportées aux aiguilles à paroi mince et aux aiguilles microconiques réduisent la force d’injection, ce qui permet aux patients de réaliser des injections intravitréennes plus confortablement [18]. Pour réduire le risque de chute de l'aiguille et permettre l'utilisation d'aiguilles ophtalmiques spéciales fines, il est nécessaire d'utiliser une seringue luer Lock conforme à la norme ISO 80367 - 7.
Si vous choisissez une seringue ophtalmique, vous devez choisir le plus petit diamètre de seringue possible afin de pouvoir choisir entre une seringue longue de 0,5 ml ou 1 mL. D'une part, une bonne lubrification de la surface interne du cylindre de l'aiguille de la seringue assure une bonne force de démarrage et de glissement pour rompre la courbe de force de desserrage et de glissement (bglf). D'autre part, les huiles de silicone peuvent interagir avec la formule, ce qui entraîne des effets secondaires.
Afin de vérifier la fonctionnalité des seringues pré - encapsulées en verre sans huile de silicone et COP décrites ci - dessus, des tests ont été effectués sur leurs courbes bglf à différents moments dans le temps: t0 - 3 jours après le bouchage; T1 - 3 mois RT vieillissement en temps réel; T1 accéléré - 3 mois 40 ° C / 75% HR vieillissement accéléré (= 1 an), T2 - 6 mois RT vieillissement en temps réel; T2 accélération 3 mois 40°C / 75% HR accélération du vieillissement (= 3 ans).
Après 3 mois de vieillissement accéléré, la seringue en verre et la seringue sans silicone COP ont toutes deux un blgf inférieur à 20 n (Figure 10, seules les données de la seringue en verre sont présentées ici). Les valeurs et la reproductibilité des résultats du bouchon de colle 1 sont meilleures. Pour le bouchon de colle 2, les résultats de la cartouche d'aiguille COP ne sont pas optimistes en raison de l'augmentation de la force de glissement dans le sens de la longueur de la cartouche d'aiguille, ce qui peut signifier que le bouchon de colle ne correspond pas à la cartouche d'aiguille COP (données non présentées).
Pour les 3 bouchons de colle, la variation de la valeur numérique à 5 mm avant la cartouche de l'aiguille de la seringue peut s'expliquer par le passage de la surface sèche à la surface humide à ce stade. La surface humide facilite le glissement du bouchon de colle et assure une bonne force de glissement. L'ajustement du processus de trou de bouchon peut également aider à augmenter la valeur de desserrage.
Toutes les modifications apportées aux seringues et aux bouchons de colle n'ont pas observé d'effet de vieillissement sur la force de glissement, ni même d'effet de vieillissement positif (données non présentées).
Ensemble, ces résultats suggèrent que les seringues sans silicone peuvent être une alternative viable aux seringues d'huile de silicone cuite (Bos) pour l'ophtalmologie après avoir subi des ajustements supplémentaires du système, tels que le bon choix du bouchon de colle et l'amélioration du processus de bouchon de colle. Bien entendu, les deux options, verre et COP, peuvent être considérées comme ayant des fonctions acceptables, même après un stockage prolongé avec une très faible teneur en particules fines. Cependant, il ne fait aucun doute que de tels systèmes doivent être rigoureusement testés dans le produit final.
Réduit ou sans tungstène
Pour la plupart des seringues en verre, les aiguilles en tungstène sont utilisées lors du moulage de la cartouche d'aiguille pour atteindre le but du moulage du trou d'aiguille. Le tungstène, en tant que micro - élément, est une préoccupation dans les seringues pré - encapsulées et est principalement utilisé en combinaison avec des préparations de protéines. Des études ont montré que le tungstène peut être impliqué dans la réduction et l'agrégation des protéines dans les liquides pharmaceutiques, ce qui peut entraîner une augmentation de l'immunogénicité, bien que cela se produise plus probablement lors de l'injection sous - cutanée [19].
Pour la plupart des seringues en verre, les aiguilles en tungstène sont utilisées lors du moulage de la cartouche d'aiguille pour atteindre le but du moulage du trou d'aiguille. Le tungstène, en tant que micro - élément, est une préoccupation dans les seringues pré - encapsulées et est principalement utilisé en combinaison avec des préparations de protéines. Des études ont montré que le tungstène peut être impliqué dans la réduction et l'agrégation des protéines dans les liquides pharmaceutiques, ce qui peut entraîner une augmentation de l'immunogénicité, bien que cela se produise plus probablement lors de l'injection sous - cutanée [19].
Un produit anti - facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), largement utilisé dans le domaine de l'ophtalmologie, est un anticorps monoclonal, lui - même une protéine. Par conséquent, le problème du tungstène dans les seringues pré - encapsulées utilisées pour le stockage et l'administration du facteur de croissance endothélial anti - vasculaire (VEGF) doit être étudié avec précision.
Les exigences pour ce type de seringue pré - encapsulée sont clairement définies dans différents documents réglementaires et recommandations méthodologiques:
– injection de préparations protéiques à l’aide d’une seringue réduite au tungstène ou sans métal.
– une enquête plus approfondie sur la sensibilité des formulations de protéines au tungstène lors de l’utilisation de seringues contenant du tungstène.
– injection de préparations protéiques à l’aide d’une seringue réduite au tungstène ou sans métal.
– une enquête plus approfondie sur la sensibilité des formulations de protéines au tungstène lors de l’utilisation de seringues contenant du tungstène.
Il existe différentes façons de réduire ou d'éliminer le tungstène. La pratique a prouvé que l'introduction d'une étape de nettoyage après le moulage du tube en verre standard peut réduire considérablement la quantité de résidus de tungstène. En outre, l'utilisation d'autres matériaux comme aiguilles de moulage peut être envisagée, comme les aiguilles en céramique ou les seringues COP (produites par moulage sans aiguilles en tungstène).
résumé
Dans les applications ophtalmiques, en particulier dans le traitement continu de l'hyperplasie vasculaire pathologique de l'œil interne, la seringue pré - encapsulée (PFS) a montré ses avantages par rapport aux aiguilles filtrantes pour flacons de cilline plus transfert. Les particularités de la procédure d'administration intraoculaire et les propriétés des médicaments utilisés pour traiter les maladies maculaires coïncident avec les caractéristiques clés des seringues pré - encapsulées recommandées pour l'ophtalmologie: précision du dosage, bon fonctionnement, faible teneur en microparticules et excellentes performances de compatibilité médicamenteuse. Dans ce cas, la seringue luer Lock en verre à faible teneur en tungstène, sans tungstène, sans huile de silicone ou huile de silicone cuite au four peut servir de bonne plate - forme pour les médicaments ophtalmiques.
Dans les applications ophtalmiques, en particulier dans le traitement continu de l'hyperplasie vasculaire pathologique de l'œil interne, la seringue pré - encapsulée (PFS) a montré ses avantages par rapport aux aiguilles filtrantes pour flacons de cilline plus transfert. Les particularités de la procédure d'administration intraoculaire et les propriétés des médicaments utilisés pour traiter les maladies maculaires coïncident avec les caractéristiques clés des seringues pré - encapsulées recommandées pour l'ophtalmologie: précision du dosage, bon fonctionnement, faible teneur en microparticules et excellentes performances de compatibilité médicamenteuse. Dans ce cas, la seringue luer Lock en verre à faible teneur en tungstène, sans tungstène, sans huile de silicone ou huile de silicone cuite au four peut servir de bonne plate - forme pour les médicaments ophtalmiques.
Auteur:Dr Tatiana Cheusova Directrice du soutien pharmaceutique Gx Biological Solutions