1 afin de guider et de réglementer l'application de la technologie de filtration antimicrobienne dans la fabrication de produits pharmaceutiques stériles et d'assurer la sécurité, l'efficacité et la stabilité de la qualité des produits pharmaceutiques stériles, le présent Guide a été élaboré conformément au Code de gestion de la qualité pour la fabrication de produits pharmaceutiques (révisé en 2010) et à ses annexes.

2. Définitions

Aux fins du présent Guide, la filtration antimicrobienne fait référence au processus d'élimination des micro - organismes dans les liquides ou les gaz par piégeage physique afin d'atteindre les exigences de qualité relatives aux produits pharmaceutiques stériles.

3. Portée

Ce guide couvre la conception, la sélection, la validation, l'utilisation, etc., des systèmes de filtration antimicrobienne et s'applique à l'ensemble du cycle de vie d'un médicament stérile, du développement du procédé à la production sur le marché.

4 Processus de filtration et conception de systèmes

4.1 conception du procédé de filtration

Lors de la conception du processus de filtration, il convient de choisir un filtre approprié et de déterminer les paramètres du processus en fonction des propriétés du média à filtrer et de l'objectif du processus.

Le procédé de filtration antimicrobienne doit être choisi avec un filtre de qualité antimicrobienne de 0,22 micron (diamètre de pore plus petit ou même efficacité de filtration) en fonction de l'objectif du procédé. Des filtres de qualité bactéricide de 0,1 micron sont généralement utilisés pour l'élimination de mycoplasmes.

Contrôle microbiologique de l'ensemble du processus de fabrication de produits pharmaceutiques stériles pour éviter la contamination microbienne. Avant filtration bactérienne finale, le niveau de contamination microbienne du milieu à filtrer est généralement inférieur ou égal à 10 CFU / 100 ml.

Lors du choix d'un matériau de filtre, sa compatibilité avec le média à filtrer doit être pleinement examinée. Le filtre ne doit pas altérer la qualité du produit par réaction avec le produit, par libération de substances ou par adsorption. Les filtres bactéricides ne doivent pas perdre de fibres et les filtres contenant de l'amiante sont strictement interdits.

Une zone de membrane de filtration raisonnable doit être déterminée après une évaluation méthodologique scientifique. Une surface trop grande peut entraîner une baisse du rendement des produits, une augmentation des coûts de filtration; Une surface de filtration trop petite peut entraîner des temps de filtration prolongés, des blocages à mi - parcours ou même la mise au rebut du produit.

Il faut prêter attention à la rationalité de la structure du système de filtration et éviter la présence d'angles morts hygiéniques. Il y a un certain effet de limitation de courant à l'entrée et à la sortie du filtre. La taille appropriée d'importation et d'exportation doit être choisie en fonction des besoins du processus.

Lors du choix d'un filtre, les paramètres de processus tels que la plage de température de filtration, le temps de filtration long, le débit de filtration, les conditions de stérilisation, la plage de pression différentielle d'importation et d'exportation ou la plage de débit de filtration doivent être déterminés en fonction des exigences réelles du processus et confirmer si ces paramètres sont dans une plage tolérable.

Lorsqu'ils choisissent un fournisseur de filtres antimicrobiens, les établissements de fabrication de médicaments devraient vérifier les documents de vérification et les certificats de qualité fournis par le fournisseur pour s'assurer que le filtre choisi est un filtre de qualité antimicrobienne. Les entreprises de fabrication de produits pharmaceutiques devraient gérer les usines de filtres antimicrobiens en tant que fournisseurs, par exemple pour effectuer des audits documentaires ou des audits sur le site de l'usine, conclure des accords de qualité et des accords de contrôle des changements de produits, etc.

4.2 conception du système de filtration

Lors de la conception d'un système de filtration antimicrobienne, les limites du processus de filtration antimicrobienne doivent être pleinement reconnues. Comme les filtres bactéricides ne peuvent pas filtrer tous les virus ou mycoplasmes, des méthodes telles que le traitement thermique peuvent être utilisées pour compenser le manque de filtration bactéricide.

Des mesures sont prises dans la mesure du possible pour réduire les risques de stérilisation par filtration, par exemple en installant un deuxième filtre stérilisé, le filtre stérilisé final devant être placé le plus près possible du point de remplissage. Typiquement par deux ou plusieurs moyens de filtration de pores identiques ou décroissants, appelés collectivement filtration séquentielle. Dans un système de filtration séquentielle, si un filtre de qualité bactéricide est ajouté avant le filtre bactéricide final et que l'asepsie est assurée entre les deux filtres, ainsi que le niveau de contamination microbienne du milieu avant filtration contrôlée est généralement inférieur ou égal à 10 UFC / 100 ml, ce cas est appelé système de filtration redondant. Dans un système de filtration redondant, le filtre proche du point de remplissage est appelé filtre principal et le filtre à son extrémité avant est appelé filtre redondant. Après l'utilisation du système de filtrage redondant, si le test d'intégrité du filtre principal est passé, le filtre redondant n'a pas besoin d'être soumis à un test d'intégrité; Si le test d'intégrité du filtre principal échoue, le filtre redondant doit réussir le test d'intégrité. Un autre système de filtration séquentielle se réfère à un système qui a été vérifié dans le processus de filtration qu'il faut une série (deux ou plus) de filtres de qualité bactéricide pour obtenir un effet bactéricide, puis cette série de filtres est considérée comme une unité de bactéricide et doit tous passer un test d'intégrité après utilisation.

La conception de l'emplacement du filtre doit tenir compte de la libération de gaz ou de liquides bactériens et confirmer la zone et l'emplacement de l'installation du filtre en fonction du lot de produits, de la longueur des lignes, de la facilité d'installation et de stérilisation, etc.

Lors de la conception d'un système de filtration, il convient de tenir compte de la commodité des tests d'intégrité du filtre et du risque de contamination microbienne qu'ils présentent pour le système. Après stérilisation du filtre, le gaz et le liquide de rinçage en contact avec son système aval doivent être stériles.

La sécurité et la commodité de la stérilisation du système doivent être pleinement prises en compte lors de la conception du système de filtration de stérilisation. Lors de l'utilisation de la stérilisation en ligne, les émissions d'air froid et d'eau condensée dans le système doivent être prises en compte, ce qui garantit que les températures minimales du système peuvent également atteindre les valeurs f0 attendues. Les risques liés au processus de transfert et d'installation doivent être pleinement pris en compte lors de la stérilisation par des méthodes hors ligne. Par exemple: il faut prêter attention à la direction du flux d'air, au processus de fonctionnement stérile de l'opérateur et aux options de connexion telles que les connecteurs stériles peuvent être envisagées.

Dans le cas d'un système de filtration à usage unique soumis à un test d'intégrité avant utilisation ou à un pré - rinçage, des considérations supplémentaires doivent être prises en compte lors de la conception: résistance à la pression de la ligne de raccordement amont, stérilité en aval, espace suffisant en aval (par exemple, installation d'Un filtre barrière de qualité antimicrobienne ou d'un sac stérile de volume approprié) pour l'évacuation des gaz d'échappement. Si un dispositif de connexion stérile à usage unique est utilisé, il doit être documenté qu'il n'y a pas de risque de contamination par des micro - organismes.

5. Vérification de la filtration antimicrobienne

5.1 aperçu de la vérification de la filtration antimicrobienne

La vérification de la filtration antimicrobienne décrite dans ce guide comprend deux parties: la confirmation de la performance du filtre antimicrobien lui - même et la vérification du processus de filtration. La confirmation de la performance du filtre antimicrobien et la vérification du processus de filtration, les deux sont difficiles à remplacer les uns les autres et doivent être effectuées indépendamment.

La confirmation de la performance du filtre de stérilisation lui - même est généralement effectuée par les fabricants de filtres, les principaux éléments de confirmation comprennent le test de rétention microbienne, le test d'intégrité, le test de biosécurité (test de toxicité et test d'endotoxine), le test de débit, le test hydrostatique, le test de stérilisation multiple, le test extractible, le test de libération de particules et le test de chute de fibres, etc.

La vérification du processus de filtration est un processus de vérification mis en œuvre pour un milieu spécifique à filtrer, en combinaison avec des conditions de processus spécifiques, y compris généralement des tests de capture bactérienne, des tests de compatibilité chimique, des tests d'extractibles ou de lixiviats, des évaluations de sécurité et des évaluations d'adsorption. Si, après filtration, le produit est soumis à un test d'intégrité en tant que milieu mouillant, la vérification correspondante du test d'intégrité du produit doit également être effectuée. La vérification du procédé de filtration antimicrobienne peut être effectuée par l'utilisateur du filtre ou par un organisme chargé de la détection des essais (par exemple, le fabricant du filtre ou une salle d'essai tierce), mais l'utilisateur du filtre doit garantir en fin de compte que les paramètres de fonctionnement et les valeurs extrêmes admissibles du processus de production réel ont été couverts au moment de la vérification, avec les pièces justificatives correspondantes.

Les documents de vérification de différents producteurs de filtres ne peuvent généralement pas être remplacés les uns par les autres, et les documents de vérification de la filtration antimicrobienne pour le même matériau du même producteur ne sont souvent pas directement interchangeables, à moins qu'ils ne soient étayés par des déclarations ou des documents raisonnables. Si deux ou plusieurs producteurs différents fournissent des filtres dans le même matériau ou dans des matériaux différents, ou des filtres dans le même matériau (processus de filmification différents) du même producteur, la vérification doit être effectuée séparément.

5.2 test de rétention bactérienne

L'objectif du test de capture bactérienne est de simuler les mauvaises conditions du processus de filtration de production réel, de filtrer une solution de produit ou une solution de remplacement de produit contenant une certaine quantité de micro - organismes difficiles pour confirmer la capacité de rétention microbienne du filtre antimicrobien.

Les Pseudomonas défectifs (environ 0,3 à 0,4 micron de diamètre et 0,6 à 1,0 micron de longueur, qui doivent être des cellules uniques et dispersées) sont des microorganismes standard pour les tests de capture bactérienne dans la validation de la filtration antimicrobienne. Dans certains cas, les Pseudomonas défectifs ne représentent pas de mauvaises conditions et d'autres bactéries doivent être envisagées. Si d'autres bactéries sont utilisées, il faut s'assurer qu'elles sont suffisamment fines pour contester les propriétés de piégeage des filtres de qualité antimicrobienne et qu'elles sont représentatives des petits micro - organismes présents dans le produit et dans le processus de fabrication.

L'utilisation d'une membrane filtrante ou d'un filtre dans la vérification de la filtration antimicrobienne dépend du but de la vérification. Si l'objectif du test de capture microbienne est de vérifier l'efficacité de la rétention bactérienne d'un matériau de membrane spécifique dans le processus de filtration, l'utilisation d'une membrane filtrante peut répondre aux besoins. La membrane filtrante utilisée pour l'essai de piégeage microbiologique doit être du même matériau * que le filtre utilisé pour la production réelle et doit comprendre plusieurs lots (généralement trois lots). Au moins un de ces lots doit être une membrane filtrante à faible point de Bulle (de faible spécification). Pour mettre en œuvre des conditions médiocres dans les tests de défi microbiologique, il est généralement nécessaire d'utiliser des membranes filtrantes dont les valeurs de test d'intégrité sont très proches des limites d'intégrité du filtre fournies par le fabricant du filtre (par exemple, pas plus de 110% des limites d'intégrité standard). Si aucune Membrane filtrante à bas point de moussage n'a été utilisée dans la vérification, la valeur standard du point de moussage Membrane filtrante / noyau utilisée dans la production réelle doit être supérieure à la valeur du petit point de moussage de la membrane filtrante réellement utilisée dans l'essai de vérification.

Test de rétention microbienne une membrane filtrante d'une taille de pore de 0,45 micron doit être choisie comme témoin positif pour chaque test. Le défi de la taille du microorganisme nécessite une membrane filtrante capable de traverser 0,45 micron pour démontrer qu'il est cultivé à la bonne taille et concentration. Trois Membranes filtrantes testées de 0,22 micron (ou 0,2 micron) avec des numéros de lot différents et une membrane filtrante témoin de 0,45 micron nécessitent des tests de défi en ligne parallèles dans un seul système d'essai.

Dans la mesure du possible, les micro - organismes de défi doivent être vaccinés directement dans le médicament pour le défi bactérien. Cependant, les conditions du médicament et / ou du procédé peuvent elles - mêmes influer sur la viabilité du microorganisme en cause, de sorte que la survie du microorganisme en cause dans le médicament dans les conditions du procédé doit être confirmée avant de procéder à une expérience de piégeage bactérien afin de déterminer une approche raisonnable du défi bactérien, c'est - à - dire une expérience de viabilité. Si des solutions alternatives sont utilisées pour les essais, des données et des explications raisonnables doivent être fournies. Pour les produits d'une même famille, c'est - à - dire ayant les mêmes composants et des concentrations différentes, la vérification peut être effectuée par des méthodes qui remettent en question les concentrations limites. La température de filtration, le temps de filtration, le lot de filtration et la pression différentielle ou le débit peuvent influencer les résultats du test de piégeage bactérien.

5.3 essais d'extractibles et de lixiviats

Les lixiviats sont présents dans la substance médicamenteuse finale et les produits pharmaceutiques et sont généralement contenus dans un extrait extractible, mais ils sont difficiles à quantifier ou à caractériser en raison des limites des méthodes d'isolement et de détection et de la faible quantité de lixiviats. Les données extractibles dans de mauvaises conditions doivent d'abord être obtenues pour l'évaluation de la sécurité du médicament. L'extractible reflète les grandes possibilités de lixiviat et le test et l'évaluation de l'extractible sont très importants, qu'un test de lixiviat soit effectué ou non.

Test extractible une évaluation complète de la prescription du produit (médicament) doit être effectuée avant le choix du solvant modèle. Le solvant modèle utilisé pour les essais devrait pouvoir simuler la prescription réelle du médicament, tout en ne présentant aucun problème de compatibilité chimique avec le filtre. Il doit normalement avoir des propriétés physico - chimiques identiques ou similaires à celles du produit, telles que le pH, la polarité ou la Force ionique, etc. Si un solvant modèle ou une combinaison de plusieurs solutions est utilisé, une base raisonnable pour le choix de la solution doit être fournie.

Le test extractible peut être effectué par immersion statique ou par des méthodes à écoulement cyclique, dont les facteurs d'influence comprennent la méthode de stérilisation, le rinçage, la nature chimique du fluide filtré, la durée du processus, la température du processus, le rapport entre la quantité filtrée et la surface de la membrane filtrante, etc. L'utilisation de longs temps de filtration, de températures de filtration élevées, de cycles de stérilisation à la vapeur multiples, l'augmentation du nombre et de la dose de rayonnement gamma peuvent tous augmenter les niveaux d'extractibles. L'essai extractible doit être complété à l'aide d'un filtre stérilisé. Le filtre utilisé pour l'essai est essayé de ne pas être pré - rincé.

Les méthodes de détection des extractibles et des lixiviats comprennent deux catégories, quantitative et qualitative. Tels que les résidus non volatils (NVR), la spectroscopie UV, la chromatographie liquide haute performance en phase inverse (RP - HPLC), la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), la chromatographie gazeuse - spectrométrie de masse (GC - MS), la chromatographie liquide - spectrométrie de masse (LC - MS), l'analyse du carbone organique total (COT), etc. Afin de garantir la fiabilité de la méthode d'analyse, celle - ci doit être validée ou confirmée. Le choix des méthodes d'analyse dépend du médicament réel et du processus de fabrication, ainsi que de la recherche adéquate du filtre par le fabricant du filtre.

À la fin de l'essai sur l'extractible ou le lixiviat, les résultats doivent être évalués en fonction de l'espèce et du contenu de l'extractible ou du lixiviat filtré, en combinaison avec la concentration dans la forme posologique finale du médicament, la taille de la dose, la durée d'administration, la voie d'administration, etc., afin d'évaluer s'il existe un risque pour l'innocuité de l'extractible ou du lixiviat.

5.4 essais de compatibilité chimique

Les tests de compatibilité chimique sont utilisés pour évaluer l'influence chimique du milieu à filtrer sur l'unité de filtration dans des conditions de procédé spécifiques.

L'essai de compatibilité chimique doit couvrir l'ensemble de l'unité de filtration et pas seulement la membrane filtrante. L'essai doit être conçu en tenant compte, entre autres, de la nature du milieu à filtrer, de la température de filtration et du temps de contact. Le temps de filtration dans le processus d'essai doit atteindre ou dépasser le long temps de processus du processus de production réel et la température de filtration doit atteindre ou dépasser la température élevée du processus de production.

Essais de compatibilité chimique les éléments de détection comprennent généralement: une inspection visuelle avant et après le contact du filtre avec le milieu à filtrer; Variation du débit pendant la filtration; Variation du poids / épaisseur de la membrane filtrante; Variation des valeurs des tests d'intégrité tels que les points de bullage avant et après filtration; Variation de la résistance à la traction de la membrane filtrante; Confirmation de balayage électrique de membrane de filtre, etc. La sélection combinée des multiples méthodes de détection ci - dessus doit être basée sur une connaissance suffisante de la membrane filtrante et du matériau du filtre.

5.5 essais d'adsorption

Processus par lequel certains Constituents du milieu à filtrer adhèrent au filtre, ce qui peut affecter la composition et la concentration du milieu à filtrer. Les matériaux adsorbants dans le filtre comprennent la membrane filtrante, l'enveloppe et le matériau de support. Des facteurs tels que le débit, le temps de filtration, la concentration du milieu à filtrer, la concentration en conservateur, la température et le pH peuvent tous influencer l'effet d'adsorption.

5.6 basé sur des tests d'intégrité du produit

Le milieu mouillant pour l'essai d'intégrité après utilisation du filtre doit être bien défini. Si le milieu mouillant utilisé est une solution médicamenteuse, la vérification d'un critère d'intégrité relatif au produit doit être effectuée à l'appui de la détermination de ce critère. Les études proportionnellement réduites à l'échelle du laboratoire font partie des essais d'intégrité du produit. La deuxième partie consiste à surveiller régulièrement le point de moussage du produit ou la tendance du flux de diffusion du produit dans les conditions réelles du processus dans le cadre de la vérification.

5.7 revalidation

Une fois la validation du procédé de filtration terminée, la nature du produit et les conditions du procédé doivent également être régulièrement évaluées pour déterminer si une revalidation est nécessaire. Toute modification de l'une ou l'autre des variables telles que le produit, le filtre, les paramètres du processus, etc., nécessite une évaluation de la nécessité d'une revalidation. Au minimum, mais sans s’y limiter, les éléments suivants sont évalués pour décider si une revalidation est nécessaire:

Débit par unité de surface supérieur au débit vérifié

Différence de pression filtrée supérieure à la différence de pression vérifiée

Filtrer plus longtemps que vérifié

Augmenter le volume de filtration avec une zone de filtration inchangée

Filtrer les variations de température

Modification de la prescription du produit

Filtre conditions de stérilisation ou changement de mode de stérilisation

Changement de fabricant de filtres, changement de procédé de fabrication de filtres ou changement de matériau de membrane ou de composition structurelle des filtres

5.8 vérification de la filtration des gaz

En plus de la vérification de la filtration bactéricide des liquides décrite ci - dessus, pour la vérification de la filtration des gaz, l'utilisateur du filtre doit d'abord évaluer si les documents de vérification du fabricant du filtre couvrent déjà différentes applications dans la production réelle. La durée de vie du filtre à gaz doit être évaluée, ainsi que la fréquence de son remplacement. L'évaluation doit prendre en compte plusieurs aspects: l'intégrité du filtre, son apparence, le nombre de stérilisations, la température à laquelle il fonctionne, le point d'utilisation, etc.

5.9 vérification du système de filtration à usage unique

Les systèmes de filtration jetables contiennent généralement d'autres composants en plus du filtre. L'impact des autres composants sur la sécurité et l'efficacité du procédé et du produit doit être pleinement pris en compte lors de la vérification.

6. Utilisation de filtres bactéricides, systèmes

6.1 utilisation

Le filtre doit être placé de manière à faciliter son installation, son démontage, sa détection, etc., et à ne pas compromettre sa fonction d'utilisation. La connexion du filtre à l'équipement, au sol, au mur, etc. qui le supporte doit être solide et fiable. La jonction entre les composants du filtre doit être étanche, bien scellée, capable de résister à la pression de fonctionnement de la production et sans fuite ni déformation. Le filtre, la membrane filtrante doit être confirmée avant l'installation de ses spécifications, modèle, apparence selon les exigences. Lors de l'assemblage, la contamination doit être évitée autant que possible. L'installation doit être effectuée conformément aux instructions d'utilisation du filtre. S'il y a plus d'un filtre de spécification sur le site, une deuxième personne devrait vérifier les informations du filtre, et la révision devrait être documentée.

Pour réduire les particules produites par le filtre et les autres corps étrangers qui affectent le produit, le système de filtration antimicrobien installé peut être pré - rincé si nécessaire. Le rinçage doit être effectué en combinaison avec les méthodes fournies par le fournisseur. La méthode de rinçage doit être validée. En fonctionnement normal, la quantité de rinçage ne doit pas être inférieure à la faible quantité de rinçage vérifiée. Le liquide de rinçage doit être éliminé par une méthode appropriée après le rinçage.

Les systèmes de filtration antimicrobienne doivent faire l'objet d'une évaluation des risques, en essayant de confirmer la fermeture. L'étanchéité du système en amont du filtre peut être confirmée par des moyens tels que la rétention de pression et les tests d'intégrité en ligne. L'étanchéité en aval du filtre peut être confirmée par un maintien en pression et les paramètres pertinents doivent être vérifiés.

La filtration antimicrobienne doit être effectuée dans les limites des paramètres de contrôle du procédé spécifiés et, pour garantir l'efficacité de la filtration antimicrobienne, les paramètres clés affectant l'efficacité de la filtration antimicrobienne doivent être contrôlés et documentés. Les éléments de contrôle doivent inclure la température de filtration antimicrobienne, le temps, la pression, la pression différentielle supérieure et inférieure, etc.; Paramètres de stérilisation du système, paramètres de stérilisation du récipient récepteur stérile; Et les résultats des tests d'intégrité des filtres, etc.

Outre les paramètres du processus, les informations clés du filtre (par exemple: numéro d'expédition, numéro de lot et numéro de série, ou autre numéro d'identification) doivent être enregistrées pour faciliter la traçabilité.

Le programme de formation de l'entreprise devrait être établi et la formation pertinente sur les filtres antimicrobiens devrait être intégrée au programme de formation. La formation comprend des connaissances théoriques et des compétences opérationnelles. La formation théorique comprend les instructions d'utilisation fournies par les fabricants de filtres, les principes de fonctionnement, les paramètres pertinents et les exigences de vérification connexes des cartouches et des systèmes de filtration; La formation sur les compétences opérationnelles comprend les pratiques opérationnelles standard pour l'utilisation des cartouches filtrantes pertinentes, telles que la formation sur les tests d'intégrité, la stérilisation par lavage, le séchage, la conservation et d'autres formations opérationnelles, la formation sur les processus de filtration pour la stérilisation des produits, la formation sur les tests de fermeture des systèmes, etc. Le personnel doit effectuer l'évaluation théorique et pratique, après l'évaluation qualifiée. Lorsque le système ou les paramètres sont modifiés et que le contenu des pratiques opérationnelles normalisées pertinentes est révisé, le personnel doit être formé de nouveau.

En cas de déviation du processus de filtration antimicrobienne, une enquête approfondie doit être menée pour trouver la cause sous - jacente et prendre des mesures correctives. Une évaluation des risques doit être effectuée pour les produits présentant des écarts.

6.2 stérilisation

Avant utilisation, le filtre de stérilisation doit subir un traitement de stérilisation (p. ex. stérilisation à la vapeur en ligne ou hors ligne, stérilisation par rayonnement, etc.). La conception et le processus d'exploitation de la stérilisation à la vapeur en ligne doivent se concentrer sur les différences de pression et de température tolérables par la cartouche filtrante. Les gaz non condensés et l'eau condensée du système doivent être évacués des filtres et de l'équipement de plomberie avant le début de la stérilisation. Pendant la stérilisation, le point froid interne du système de filtration doit atteindre la température de stérilisation définie. Pendant toute la stérilisation, la différence de pression amont - aval de la cartouche ne peut pas dépasser la grande différence de pression que la cartouche peut supporter à une température donnée. Une fois la stérilisation terminée, de l'air pur ou d'autres gaz appropriés peuvent être introduits pour refroidir le système. Une certaine pression positive doit être maintenue lors du refroidissement pour maintenir l'état stérile du système.

Lors de la stérilisation à l'aide d'un stérilisateur, la méthode de stérilisation sous vide pulsé est généralement utilisée. Le processus de stérilisation doit garantir que le filtre peut être pénétré par la vapeur, ce qui conduit à * La stérilisation du filtre. Que ce soit sous la forme d'une cartouche plus un manchon en acier inoxydable ou d'un filtre à capsule, les extrémités d'entrée et de sortie du filtre doivent être perméables à la vapeur. La stérilisation doit être effectuée en référence aux paramètres de stérilisation fournis par le fabricant du filtre. Une température trop élevée peut entraîner des propriétés instables du matériau polymère macromoléculaire sur le filtre et peut affecter l'intégrité physique du filtre ou augmenter le niveau d'extractible.

Des filtres, des sacs jetables, des tuyaux et d'autres dispositifs peuvent être utilisés dans la filtration de stérilisation, ces articles peuvent être stérilisés par stérilisation par rayonnement. Les filtres, sacs et tuyaux qui ont été stérilisés par irradiation ne doivent généralement pas être stérilisés plus d'une fois en raison de l'effet cumulatif de la dose. S'il est stérilisé à la vapeur, il est possible d'augmenter le niveau d'extractible, à moins que l'irradiation et la stérilisation répétée à la vapeur du filtre de stérilisation ne soient vérifiées.

Lorsque le respirateur du corps de réservoir est stérilisé avec de la vapeur en ligne, il peut être utilisé de manière inversée dans la vapeur, c'est - à - dire que la vapeur est introduite directement dans le corps de réservoir, puis traverse le corps de filtre en aval du corps de filtre du respirateur et est évacuée en amont. Mais la différence de pression inverse lors de la stérilisation de la cartouche doit être contrôlée. Cette différence de pression doit être maintenue dans la plage de pression tolérable par la cartouche filtrante. Une cartouche filtrante avec une interface enfichable est recommandée lors de la stérilisation inverse et une cartouche à enfichage direct n'est pas recommandée.

6.3 tests d'intégrité

Immédiatement après l'utilisation du filtre antimicrobien, son intégrité doit être testée et documentée par des méthodes appropriées. Avant l'utilisation du filtre de stérilisation, une évaluation des risques doit être effectuée pour déterminer si un test d'intégrité doit être effectué et pour déterminer s'il doit être effectué avant ou après la stérilisation. Lorsque des tests d'intégrité post - stérilisation - pré - utilisation sont effectués, des mesures doivent être prises pour garantir la stérilité en aval du filtre. Les méthodes d'essai d'intégrité couramment utilisées sont l'essai de point de bulle, l'essai d'écoulement diffus / avant ou l'essai d'intrusion d'eau.

Désinfectants entrant dans les zones propres * et de classe B, qui doivent être filtrés pour la désinfection ou être désinfectés par d'autres méthodes appropriées. Si la méthode de filtration est utilisée pour éliminer les bactéries, l'adéquation entre le désinfectant et le matériau du filtre choisi doit être évaluée. Un test d'intégrité est requis après utilisation du filtre.

Les filtres destinés à entrer en contact direct avec des liquides pharmaceutiques stériles ou des gaz à la surface d'équipements stériles doivent être soumis à des essais d'intégrité après la fin de chaque lot ou lot de production continue. Pour d'autres applications, la fréquence des tests d'intégrité peut être établie en fonction des résultats de l'évaluation des risques. Test d'intégrité du filtre à gaz, peut être mouillé à l'aide d'un liquide à faible tension superficielle, testé pour le point de bulle ou le flux de diffusion / flux avant; Le test par intrusion d'eau peut également être utilisé. La méthode d'intrusion d'eau peut être une priorité.

Pour le filtrage redondant, le filtre principal doit d'abord être soumis à un test d'intégrité après utilisation, et si le test d'intégrité du filtre principal est passé, le filtre redondant n'a pas besoin d'être soumis à un test d'intégrité; Si le test d'intégrité du filtre principal échoue, un test d'intégrité du filtre redondant est nécessaire. Les résultats du test d'intégrité du filtre redondant peuvent servir de base à la libération du produit. Avant l'utilisation d'un filtre stérilisant, il convient de déterminer, par une évaluation des risques, si un test d'intégrité doit être effectué et quel filtre de grade ou les deux filtres de grade doivent être testés, et de déterminer s'il doit être effectué avant ou après la stérilisation du filtre. Détection après stérilisation, il faut envisager d'assurer la stérilité entre les filtres à deux étages.

Selon les besoins du processus et les conditions réelles, il peut être décidé d'utiliser un test d'intégrité en ligne ou un test d'intégrité hors ligne. Il convient toutefois de noter que le test d'intégrité consiste à détecter l'intégrité de l'ensemble du système de filtration et non pas uniquement du filtre lui - même. Les tests en ligne permettent de mieux garantir l'intégrité des connexions amont et aval. Lorsque les conditions de test en ligne ne peuvent pas être remplies, un test d'intégrité hors ligne peut être sélectionné. À ce stade, le filtre doit être maintenu entièrement démonté dans le manchon et testé directement, la cartouche filtrante ne doit pas être retirée du manchon en acier inoxydable pour un essai individuel.

Compte tenu de l'objectivité des résultats des tests d'intégrité ainsi que de la fiabilité des données, les testeurs d'intégrité automatisés doivent être utilisés, dans la mesure du possible, aux points critiques d'utilisation. Le testeur d'intégrité automatisé doit, avant utilisation, effectuer une confirmation d'installation, une confirmation de fonctionnement et une confirmation de performance. Un code d'exploitation pour l'utilisation, le nettoyage et l'entretien de cet équipement devrait être établi, ainsi qu'un programme régulier d'entretien préventif (qui devrait contenir des exigences de contrôle périodique de l'équipement).

Pour les essais d'intégrité des filtres antimicrobiens mouillés par un milieu standard (eau ou certains alcools), les paramètres doivent être fixés en fonction des paramètres fournis par le fabricant du filtre et ce paramètre doit être vérifié par le fabricant du filtre comme étant lié aux résultats de piégeage bactérien. Généralement, ce paramètre est disponible sur le certificat de qualité du filtre.

Si, dans un procédé réel, un test d'intégrité du filtre antimicrobien doit être effectué par mouillage avec un milieu non standard (généralement le produit réel), les limites du test d'intégrité, telles que le point de moussage du produit ou la norme de flux de diffusion du produit, doivent être obtenues par vérification du produit réel En tant que milieu mouillant.

Des procédures opérationnelles normalisées pour l'essai d'intégrité doivent être établies, y compris des éléments tels que la méthode d'essai, le réglage des paramètres d'essai, la nature et la température du liquide de mouillage, le déroulement de l'opération de mouillage (par exemple, les plages de pression, de temps et de débit), Le gaz à tester, les exigences en matière d'enregistrement des données, etc.

La décision sur les résultats d'un test d'intégrité ne doit pas être directement prise en compte dans le critère « passé / non passé», et les valeurs spécifiques des résultats d'essai ou les données de processus dans le rapport du testeur d'intégrité automatique doivent être entièrement documentées et vérifiées.

Si le test d'intégrité échoue, il doit être documenté et étudié. Les facteurs d'influence qui peuvent être pris en compte sont: mouillage inadéquat, résidus de produit, installation incorrecte du filtre, fuite du système, filtre incorrect, mauvaise configuration du Programme d'automatisation et problèmes avec l'équipement de test, etc. Lors de la remise à l'essai, les mesures suivantes doivent être prises en fonction des résultats de l'analyse, telles que le renforcement des conditions de mouillage, le renforcement des conditions de lavage, le mouillage avec des liquides à faible tension superficielle tels que les alcools, la détection de l'étanchéité du système, la vérification du modèle correct du filtre, la vérification des paramètres du Programme d'automatisation et l'inspection de l'équipement, etc. Le processus et les résultats du nouveau test doivent être bien documentés.

6.4 réutilisation

Les filtres antibactériens liquides sont généralement conçus et fabriqués en tenant compte de leur utilisation dans un seul lot ou dans plusieurs cycles de production successifs. Mais dans le travail réel, les filtres sont parfois utilisés dans le processus de production de plusieurs lots du même produit. On considère généralement que la « réutilisation de filtres de qualité bactéricide liquide » peut être définie comme suit: pour la filtration de lots multiples d'un même produit liquide. Les situations suivantes sont toutes des situations de réutilisation du filtre à liquide:

(1) rinçage entre lots

(2) rinçage et stérilisation entre lots

(3) rinçage, lavage et stérilisation entre lots

Sur la base d'une bonne compréhension des risques liés aux produits et aux processus, la possibilité d'utiliser des filtres à plusieurs reprises est évaluée au moyen d'une évaluation des risques. Les facteurs de risque comprennent: la pénétration des bactéries, les défauts d'intégrité du filtre, l'augmentation de l'extractibilité, l'aptitude de la méthode de lavage au lavage des composants dans le produit, l'influence des résidus présents dans le produit (ou des dérivés des composants après stérilisation) sur le risque de qualité du lot suivant, le colmatage prématuré du filtre, l'altération des performances résultant du vieillissement de l'ensemble du filtre, etc. L'évaluation doit tenir compte des différences individuelles, fournir une validation et un support de données adéquats et faire l'objet d'une surveillance continue pendant l'utilisation.

6.5 considérations particulières relatives aux filtres à gaz

Grâce au caractère hydrophobe de la membrane filtrante, le filtre à gaz laisse passer librement le gaz. Mais l'eau de condensation résultant de changements dans le système ou la température ambiante peut provoquer une mauvaise filtration du gaz et, dans les cas graves, endommager le système ou le filtre. Si nécessaire, un dispositif d'évacuation des condensats doit être installé à un endroit raisonnable sur la ligne de filtration. Pour le filtre pour la respiration du réservoir, il convient de décider d'installer ou non une gaine chauffante en fonction de la situation réelle pour garantir le passage en douceur du gaz à travers la cartouche filtrante.

6.6 système de filtration à usage unique

En raison de la particularité de la pré - stérilisation des systèmes de filtration à usage unique, il est nécessaire de confirmer lors du déballage: si l'emballage extérieur est en bon état; Le produit est encore dans sa période de validité; L'emballage porte une étiquette de pré - stérilisation et peut juger qu'il a subi un traitement de pré - stérilisation; Et l'exactitude des composants; Si cassé, substances hétérologues apparentes, etc.

Lors de l'installation, il est nécessaire de veiller à ne pas perturber la stérilité en aval du système et d'encourager l'adoption de connecteurs stériles pour réduire les risques.

Pour décider si un test d'intégrité doit être effectué avant l'utilisation d'un système de filtration jetable, l'évaluation des risques doit être fondée sur les facteurs suivants (sans toutefois s'y limiter):

Évaluer les effets de l'échec de l'intégrité du filtre, y compris la possibilité d'introduire des produits non stériles dans la zone stérile

Évaluer le risque de contamination par des composants et des opérations supplémentaires

Possibilité de détection de bris potentiel

Possibilité de détruire la stérilité en aval du filtre lors de la réalisation d'un test d'intégrité pré - utilisation - post - stérilisation

Si le liquide mouillant dilue le produit ou affecte les propriétés de qualité du produit

Impact du temps supplémentaire sur les processus sensibles au temps

7. Processus de filtration antibactérienne

Par rapport à la filtration bactéricide, la filtration antibactérienne est un procédé de filtration qui réduit le niveau de contamination microbienne dans le milieu à filtrer à un niveau acceptable par la méthode de filtration.

La filtration antimicrobienne est généralement conçue à: l'extrémité avant de remplissage d'une formulation stérile produite par un procédé de stérilisation finale, ou à l'extrémité avant d'un procédé de filtration antimicrobienne d'une formulation stérile produite par un procédé de stérilisation non finale. Le but de la filtration antiseptique est de rendre le niveau de contamination microbienne avant la stérilisation finale du produit ou avant la filtration antiseptique conforme aux attentes.

Le système de filtration antimicrobienne doit être muni de filtres ayant une taille de pore de 0,45 micron ou de 0,22 micron (ou moins) pour obtenir un niveau acceptable de contamination microbienne. La conception du système de filtration doit viser à ce que les paramètres et les résultats du processus soient contrôlables, en tenant compte des éléments suivants: taille du filtre, quantité de liquide médicamenteux filtré, temps de filtration, différence de pression de filtration, mode et temps de réception et de stockage du liquide médicamenteux. Étant donné que le liquide médicamenteux avant et après filtration n'est pas stérile, il convient de noter les changements dans le niveau de contamination microbienne du liquide médicamenteux lors de la conception.

La vérification doit confirmer que le filtre antibactérien n'a pas d'effet négatif sur le liquide médicamenteux. La validation du procédé de filtration antimicrobienne peut faire partie de la validation du procédé du produit.

Le bon fonctionnement de la filtration antimicrobienne est une mesure importante pour garantir un niveau acceptable de contamination microbienne avant la stérilisation finale du produit (ou avant la filtration antimicrobienne). La vérification des procédés de filtration antimicrobienne doit inclure la compatibilité chimique, les extractibles / lixiviats et l'adsorption. Des pratiques opérationnelles normalisées appropriées devraient être établies pour réglementer l'utilisation des filtres, telles que les opérations d'installation, de raccordement du système, de désinfection ou de stérilisation, les essais d'intégrité, etc.; Les paramètres clés du processus de filtration antibactérienne doivent être développés, tels que la différence de pression de filtration, le temps de filtration, etc.

Lors de la réutilisation de la cartouche filtrante, l'effet de nettoyage doit également être effectué, la vérification du nombre de stérilisations multiples (ou de désinfection), etc. L'utilisation répétée des cartouches filtrantes doit être traitée sans effet indésirable sur le média filtrant, sans augmenter le risque de contamination du produit et de contamination croisée. Les cartouches de filtre réutilisées ne doivent pas être utilisées pour différents types de produits et des pratiques opérationnelles standard doivent être établies pour gérer les questions importantes telles que le nettoyage, la stérilisation, le stockage, l'identification des cartouches de filtre réutilisées.

8. Interprétation des termes

(1) niveau de contamination microbienne: type et quantité de micro - organismes présents dans les matières premières, les matières premières de la substance médicamenteuse, les intermédiaires ou la substance médicamenteuse.

(2) Adsorption: processus par lequel certains composants du milieu à filtrer adhèrent à la membrane filtrante (ou au filtre) et peuvent affecter la composition et la concentration du milieu à filtrer.

(3) Filtres antimicrobiens: les filtres sont contestés avec des Pseudomonas déficients avec un niveau de défi supérieur ou égal à 1 × 107 UFC / cm2 de surface de filtration effective, conformément à la norme ASTM 838 - 15, avec une vérification appropriée permettant de reproduire de manière stable les filtres produisant un filtrat stérile.

(4) Zone de filtration efficace: la surface totale du filtre qui peut être utilisée pour filtrer les médias de processus.

(5) filtration redondante: un système de filtration à plusieurs étages utilisé pour réduire le risque de filtration bactéricide. C'est - à - dire qu'un étage de filtres stérilisés est installé avant le filtre stérilisé final et que la stérilité entre ces deux étages de filtres est garantie. Dans les systèmes de filtration redondants, un étage proche du point de remplissage final est généralement appelé filtre principal. L'étage précédent est appelé filtre redondant. Sous réserve de conformité à la filtration redondante, lorsque le test d'intégrité du filtre principal échoue, le filtre redondant passe le test et le produit reste acceptable.

(6) filtration séquentielle: méthode de filtration par deux ou plusieurs pores identiques ou décroissants.

(7) test d'intégrité: Test physique non destructif lié à la capacité de rétention bactérienne du filtre / dispositif de filtration.

(8) connexion aseptique: méthode de connexion pour connecter deux ou plusieurs systèmes indépendants dans un environnement non stérile sans perturber la stérilité du système.

(9) filtre barrière: contient également des membranes filtrantes hydrophobes et hydrophiles, peut filtrer les gaz et les liquides en même temps.

(10) test de compatibilité chimique: test de réaction et d'interaction indésirables entre le filtre et le milieu filtré.

(11) Système de filtration à usage unique: une solution d'équipement de processus de filtration, généralement Assemblée à partir d'assemblages de matériaux polymères pour former un système de filtration complet pour une activité de production unique ou en une seule étape, qui est abandonnée après une seule utilisation.

(12) extractibles: substances chimiques qui peuvent être extraites des surfaces de contact des filtres et autres matériaux constitutifs dans des conditions particulières (solvants organiques, températures particulièrement élevées, Force ionique, pH, temps de contact, etc.). Les extractibles sont capables de caractériser la plupart, mais pas tous, des lixiviats potentiels possibles dans le milieu du procédé.

(13) mauvaises conditions: la probabilité d'échec du procédé et du produit est supérieure aux conditions ou à l'état du procédé normal, c'est - à - dire aux limites supérieure et inférieure du procédé dans le cadre des pratiques opérationnelles normalisées. Mais ce type de mauvaises conditions ne conduit pas nécessairement à la non - conformité du produit ou du procédé.

(14) lixiviats: substances chimiques qui migrent dans un produit pharmaceutique ou un fluide de procédé à partir de matériaux entrant en contact avec un produit ou sans contact dans des conditions de stockage ou de procédé de routine. Le lixiviat peut être un sous - ensemble d'extractibles ou peut inclure des produits de réaction ou de dégradation post - extractibles.

(15) solvant modèle: solvant d'extraction dont les propriétés physiques et chimiques sont identiques ou similaires à celles de l'ingrédient pharmaceutique réel. Le pH du produit pharmaceutique réel, la concentration appropriée de solvant organique et de soluté organique sont tous des bases pour le choix du solvant modèle.

(16) point de bullage: petite pression requise lorsque le gaz est extrudé à partir de grands pores de membrane dans une membrane filtrante poreuse suffisamment humidifiée et forme une quantité continue stable ou importante de gaz.

(17) flux de diffusion \ \ flux avant: une pression de gaz inférieure au point de bulle est appliquée et les molécules de gaz diffusent à travers les pores de la membrane suffisamment mouillés jusqu'au débit de gaz en aval de la membrane filtrante.

(18) test de méthode d'intrusion d'eau: C'est sous une certaine pression, mesurer la résistance de la membrane filtrante hydrophobe sèche à l'humidité de l'eau. C'est - à - dire mesurer le débit d'eau "apparent" formé par une chute de niveau faible mais mesurable à une pression inférieure à celle de la percée d'eau (à travers laquelle l'eau est pressée).

(19) production continue Multi - lots: mode de production multi - lots de fonctionnement continu sans nettoyage et sans stérilisation au milieu.

(20) stérilisation finale: le produit dont le scellement final est terminé est soumis à un traitement de stérilisation tel que la probabilité de survie des micro - organismes dans le produit (c'est - à - dire le niveau de garantie de stérilité, sal) ne soit pas supérieure au mode de production de 10 - 6. La valeur du temps de stérilisation standard f0, qui utilise généralement la méthode de stérilisation par chaleur humide, doit être supérieure à 8 minutes. Le traitement à la vapeur en circulation n'est pas considéré comme une stérilisation finale.

9 références à la réglementation et aux lignes directrices

[1] Code de gestion de la qualité pour la fabrication de médicaments (révisé en 2010) et ses annexes;

[2] Rapport technique PDA No.40, stérilisation de la filtration des gaz;

[3] Rapport technique PDA No.26 révisé en 2008, stérilisation de la filtration des liquides;

[4] USFDA Guidance for Industry, Produits médicamenteux stériles produits par traitement aseptique - Bonnes pratiques de fabrication actuelles, 2004;

[5] Lignes directrices de l'UE pour les bonnes pratiques de fabrication, Annexe 1 Fabrication de médicaments stériles, 2008.